Φλουκοναζόλη | φάρμακο Fluconazole | Παρενέργειες | Οδηγίες Χρήσεως | Πληροφορίες

Τι είναι η φλουκοναζόλη (Fluconazole, Fungustatin, Flunazul κ.α.);

Η φλουκοναζόλη (fluconazole) είναι ένα συνθετικό τριαζολικό αντιμυκητιασικό φάρμακο ευρέος φάσματος. Κυκλοφορεί υπό διάφορες εμπορικές ονομασίες, όπως Fluconazole και Fungustatin στην Ελλάδα, Diflucan στις ΗΠΑ, Flunazul στην Ισπανία κ.α. Η φλουκοναζόλη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία διαφόρων μυκητιασικών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων από Candida, Cryptococcus και άλλους μύκητες.

Η φλουκοναζόλη ανακαλύφθηκε το 1981 από ερευνητές της φαρμακευτικής εταιρείας Pfizer στο Ηνωμένο Βασίλειο. Εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις ΗΠΑ το 1990. Έκτοτε, η φλουκοναζόλη έχει αποτελέσει αντικείμενο εκτενούς έρευνας και έχει μελετηθεί σε πολυάριθμες κλινικές δοκιμές και επιστημονικές μελέτες.

Στην παρούσα ανάλυση, θα εξετάσουμε επιστημονικά άρθρα και ιατρικές έρευνες που αφορούν το δραστικό συστατικό φλουκοναζόλη, εστιάζοντας στη φαρμακολογία, την αποτελεσματικότητα και την ασφάλειά του. Θα εξετάσουμε τη χρήση της φλουκοναζόλης σε διάφορες κλινικές καταστάσεις και θα αναλύσουμε τα πλεονεκτήματα και τους περιορισμούς της.

 

Μηχανισμός δράσης, Χημική δομή και Θεραπευτική κατηγορία

Η φλουκοναζόλη ανήκει στην κατηγορία των τριαζολικών αντιμυκητιασικών φαρμάκων. Ο μηχανισμός δράσης της βασίζεται στην αναστολή του ενζύμου 14α-απομεθυλάση της λανοστερόλης (CYP51), το οποίο είναι απαραίτητο για τη σύνθεση της εργοστερόλης, ενός βασικού συστατικού της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων (Berkow & Lockhart, 2017). Η αναστολή αυτού του ενζύμου οδηγεί σε μείωση της εργοστερόλης και συσσώρευση τοξικών ενδιάμεσων προϊόντων, διαταράσσοντας τη δομή και τη λειτουργία της κυτταρικής μεμβράνης των μυκήτων.

Χημικά, η φλουκοναζόλη είναι ένα διφθοροφαινυλο-τριαζολο-προπανόλη παράγωγο. Η χημική της δομή αποτελείται από έναν τριαζολικό δακτύλιο συνδεδεμένο με μια διφθοροφαινυλο ομάδα και μια 1,3-διόλη αλυσίδα. Αυτή η δομή προσδίδει στη φλουκοναζόλη υψηλή εξειδίκευση και συγγένεια για το ένζυμο-στόχο CYP51 των μυκήτων.

Θεραπευτικά, η φλουκοναζόλη κατατάσσεται ως συστηματικό αντιμυκητιασικό φάρμακο. Χορηγείται από το στόμα ή ενδοφλεβίως για τη θεραπεία ποικίλων επιφανειακών και συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων. Έχει ευρύ φάσμα δράσης κατά διαφόρων ειδών Candida, Cryptococcus και άλλων παθογόνων μυκήτων.

 

Ενδείξεις φλουκοναζόλης (φάρμακο Fluconazole, Fungustatin κ.α.)

Η φλουκοναζόλη ενδείκνυται για τη θεραπεία των ακόλουθων μυκητιασικών λοιμώξεων:

• Καντιντίαση του στόματος, του οισοφάγου και του κόλπου
• Συστηματική καντιντίαση, συμπεριλαμβανομένης της καντινταιμίας
• Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα
• Προφύλαξη μυκητιασικών λοιμώξεων σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς

 

Αντενδείξεις και Προφυλάξεις

Η φλουκοναζόλη αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στη φλουκοναζόλη ή σε άλλα αζολικά αντιμυκητιασικά. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή στις ακόλουθες περιπτώσεις:

• Ηπατική δυσλειτουργία: Μπορεί να απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
• Νεφρική δυσλειτουργία: Απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <50 ml/min.
• Παράταση του διαστήματος QT: Η φλουκοναζόλη μπορεί να προκαλέσει παράταση του διαστήματος QT και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιάθεση για αρρυθμίες.

 

Ειδικές προειδοποιήσεις για ηλικιωμένους, παιδιά και εγκύους

• Ηλικιωμένοι: Οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να είναι πιο ευαίσθητοι στις ανεπιθύμητες ενέργειες της φλουκοναζόλης. Απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης.
• Παιδιά: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της φλουκοναζόλης σε παιδιά έχουν τεκμηριωθεί. Η δόση προσαρμόζεται ανάλογα με το σωματικό βάρος.
• Εγκυμοσύνη: Η χρήση της φλουκοναζόλης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο αυτόματης αποβολής και θνησιγένειας (Mølgaard-Nielsen et al., 2016). Θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων.

 

Δοσολογία και χορήγηση

Η δοσολογία της φλουκοναζόλης εξαρτάται από την ένδειξη, τη σοβαρότητα της λοίμωξης και την ανταπόκριση του ασθενούς. Οι συνήθεις δόσεις είναι:

• Καντιντίαση του στόματος και του οισοφάγου: 200-400 mg την πρώτη ημέρα, ακολουθούμενη από 100-200 mg ημερησίως για 14-30 ημέρες.
• Συστηματική καντιντίαση: 400-800 mg την πρώτη ημέρα, ακολουθούμενη από 200-400 mg ημερησίως για 14-56 ημέρες.
• Κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα: 400-800 mg την πρώτη ημέρα, ακολουθούμενη από 200-400 mg ημερησίως για 6-8 εβδομάδες.

Η φλουκοναζόλη μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή ενδοφλεβίως. Τα από του στόματος σκευάσματα μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.

 

Τι να κάνω αν παραλείψω μια δόση φλουκοναζόλης;

Εάν παραλείψετε μια δόση φλουκοναζόλης, πάρτε την μόλις το θυμηθείτε. Ωστόσο, εάν πλησιάζει η ώρα για την επόμενη δόση, παραλείψτε τη δόση που ξεχάσατε και συνεχίστε με το κανονικό σας δοσολογικό σχήμα. Μην πάρετε διπλή δόση για να αναπληρώσετε τη δόση που παραλείψατε. Εάν έχετε αμφιβολίες, συμβουλευτείτε τον γιατρό ή τον φαρμακοποιό σας.

 

Υπερδοσολογία

Η υπερδοσολογία με φλουκοναζόλη είναι σπάνια και συνήθως δεν προκαλεί σοβαρές επιπλοκές. Τα συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν:

• Ναυτία και έμετο
• Κοιλιακό άλγος
• Διάρροια
• Πονοκέφαλο

Σε περίπτωση σημαντικής υπερδοσολογίας, μπορεί να απαιτηθεί υποστηρικτική φροντίδα και παρακολούθηση των ζωτικών σημείων. Η φλουκοναζόλη μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση.

 

Παρενέργειες

Οι συχνότερες παρενέργειες της φλουκοναζόλης περιλαμβάνουν:

• Ναυτία και έμετο
• Κοιλιακό άλγος
• Διάρροια
• Κεφαλαλγία
• Εξάνθημα

Σπανιότερες αλλά σοβαρότερες παρενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν:

• Ηπατοτοξικότητα
• Αιματολογικές διαταραχές (π.χ. ουδετεροπενία, θρομβοπενία)
• Αναφυλακτικές αντιδράσεις
• Δερματικές αντιδράσεις (π.χ. σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση)

 

Αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου

Η φλουκοναζόλη μπορεί να αλληλεπιδράσει με διάφορα φάρμακα, όπως:

• Αντιπηκτικά (π.χ. βαρφαρίνη): Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας
• Αντιδιαβητικά (π.χ. σουλφονυλουρίες): Αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας
• Ανοσοκατασταλτικά (π.χ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους): Αυξημένα επίπεδα ανοσοκατασταλτικών
• Ορισμένα αντικαρκινικά φάρμακα (π.χ. βινκριστίνη, βινβλαστίνη): Αυξημένος κίνδυνος τοξικότητας

 

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-τροφής

Η απορρόφηση της φλουκοναζόλης δεν επηρεάζεται σημαντικά από την τροφή. Τα από του στόματος σκευάσματα μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή.

 

Πρόσθετες σημαντικές πληροφορίες

Ανάπτυξη ανθεκτικότητας: Η ανθεκτικότητα στη φλουκοναζόλη (φάρμακο Fluconazole, Fungustatin κ.α.) αποτελεί αυξανόμενο πρόβλημα, ιδιαίτερα μεταξύ των ειδών Candida. Οι μηχανισμοί ανθεκτικότητας περιλαμβάνουν μεταλλάξεις στο γονίδιο ERG11, που κωδικοποιεί το ένζυμο-στόχο της φλουκοναζόλης, και υπερέκφραση των μεμβρανικών αντλιών εκροής (Berkow & Lockhart, 2017). Η ορθολογική χρήση της φλουκοναζόλης και η παρακολούθηση της ευαισθησίας είναι σημαντικές για τον περιορισμό της εξάπλωσης της ανθεκτικότητας.

Προκλινικές και Κλινικές Μελέτες: Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της φλουκοναζόλης έχουν τεκμηριωθεί σε πολυάριθμες προκλινικές και κλινικές μελέτες. Οι μελέτες έχουν καταδείξει την ανωτερότητα της φλουκοναζόλης έναντι εικονικού φαρμάκου και άλλων αντιμυκητιασικών στη θεραπεία διαφόρων μυκητιασικών λοιμώξεων. Επιπλέον, συνδυασμοί φλουκοναζόλης με άλλους παράγοντες, όπως αναστολείς διαύλων ασβεστίου, έχουν δείξει συνεργιστική δράση έναντι ανθεκτικών στελεχών Candida albicans (Liu et al., 2016).

Μετεγκριτικές μελέτες: Οι μετεγκριτικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει το προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της φλουκοναζόλης σε πραγματικές συνθήκες. Ωστόσο, έχουν επισημάνει και ζητήματα όπως η χρήση της φλουκοναζόλης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και ο δυνητικός κίνδυνος αυτόματης αποβολής και θνησιγένειας (Mølgaard-Nielsen et al., 2016). Η προσεκτική εξέταση του οφέλους-κινδύνου είναι απαραίτητη σε αυτόν τον πληθυσμό.

Φαρμακοεπαγρύπνηση: Η συνεχής παρακολούθηση της ασφάλειας της φλουκοναζόλης μέσω της φαρμακοεπαγρύπνησης είναι ζωτικής σημασίας. Οι επαγγελματίες υγείας και οι ασθενείς ενθαρρύνονται να αναφέρουν any ανεπιθύμητες ενέργειες στις ρυθμιστικές αρχές. Αυτό επιτρέπει την έγκαιρη ανίχνευση και διαχείριση πιθανών ζητημάτων ασφάλειας.

Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά: Η φλουκοναζόλη έχει σχεδόν πλήρη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος (>90%) και διεισδύει καλά στους περισσότερους ιστούς και σωματικά υγρά, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής (περίπου 30 ώρες), επιτρέποντας την εφάπαξ ημερήσια δόση. Η φλουκοναζόλη μεταβολίζεται σε μικρό βαθμό στο ήπαρ και απεκκρίνεται κυρίως αμετάβλητη στα ούρα.

 

Αποτελεσματικότητα φλουκοναζόλης (φάρμακο Fluconazole, Fungustatin κ.α.)

Η αποτελεσματικότητα της φλουκοναζόλης (φάρμακο Fluconazole, Fungustatin κ.α.) στη θεραπεία των μυκητιασικών λοιμώξεων έχει τεκμηριωθεί εκτενώς σε πολυάριθμες κλινικές μελέτες και συστηματικές ανασκοπήσεις. Μια μετα-ανάλυση από τους Hu et al. (2019) κατέδειξε την ανωτερότητα της φλουκοναζόλης έναντι εικονικού φαρμάκου και άλλων αντιμυκητιασικών στη θεραπεία της καντιντίασης του στόματος και του οισοφάγου. Η φλουκοναζόλη επέδειξε υψηλότερα ποσοστά κλινικής και μυκητολογικής ίασης και καλύτερη ανεκτικότητα συγκριτικά με άλλες θεραπευτικές επιλογές.

Στην περίπτωση της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας, μια απειλητικής για τη ζωή μυκητιασικής λοίμωξης του κεντρικού νευρικού συστήματος, η φλουκοναζόλη έχει αποδειχθεί αποτελεσματική τόσο στην οξεία θεραπεία όσο και στη μακροχρόνια προφύλαξη. Μια συστηματική ανασκόπηση από τους Tenforde et al. (2017) επιβεβαίωσε τη σημασία της φλουκοναζόλης ως βασικού συστατικού των θεραπευτικών σχημάτων για την κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα, ιδιαίτερα σε ασθενείς με HIV/AIDS.

Παρά την αποτελεσματικότητά της, η αυξανόμενη ανθεκτικότητα στη φλουκοναζόλη μεταξύ των ειδών Candida αποτελεί αυξανόμενη πρόκληση. Οι μηχανισμοί ανθεκτικότητας, όπως οι μεταλλάξεις στο γονίδιο ERG11 και η υπερέκφραση των μεμβρανικών αντλιών εκροής, απειλούν την αποτελεσματικότητα της φλουκοναζόλης (Berkow & Lockhart, 2017). Ως εκ τούτου, η παρακολούθηση της ευαισθησίας και η ορθολογική χρήση της φλουκοναζόλης είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της αποτελεσματικότητάς της.

Τρέχουσες ερευνητικές κατευθύνσεις επικεντρώνονται στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών για την αντιμετώπιση της ανθεκτικότητας στη φλουκοναζόλη. Συνδυαστικές θεραπείες που περιλαμβάνουν τη φλουκοναζόλη και άλλους παράγοντες, όπως αναστολείς διαύλων ασβεστίου, έχουν δείξει συνεργιστική δράση έναντι ανθεκτικών στελεχών Candida albicans (Liu et al., 2016). Επιπλέον, νέες τριαζόλες με βελτιωμένη δραστικότητα έναντι ανθεκτικών στελεχών βρίσκονται υπό διερεύνηση.

Μελλοντικές προοπτικές περιλαμβάνουν την περαιτέρω βελτιστοποίηση των θεραπευτικών σχημάτων με βάση τη φλουκοναζόλη, την ανάπτυξη νέων αντιμυκητιασικών παραγόντων και τη διερεύνηση καινοτόμων στρατηγικών, όπως η ανοσοθεραπεία. Η εξατομικευμένη θεραπεία με βάση τα πρότυπα ευαισθησίας και τα γενετικά χαρακτηριστικά των μυκήτων μπορεί επίσης να βελτιώσει τα θεραπευτικά αποτελέσματα. Η συνεχιζόμενη έρευνα και η φαρμακοεπαγρύπνηση είναι απαραίτητες για την αντιμετώπιση των αναδυόμενων προκλήσεων και τη βελτιστοποίηση της χρήσης της φλουκοναζόλης στη θεραπεία των μυκητιασικών λοιμώξεων.

 

Συνοπτικά

Η φλουκοναζόλη (φάρμακο Fluconazole, Fungustatin κ.α.) είναι ένα αποτελεσματικό και ευρέως χρησιμοποιούμενο τριαζολικό αντιμυκητιασικό φάρμακο. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ποικίλων επιφανειακών και συστηματικών μυκητιασικών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένων της καντιντίασης και της κρυπτοκοκκικής μηνιγγίτιδας. Η φλουκοναζόλη έχει υψηλή βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος, καλή διείσδυση στους ιστούς και ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας. Ωστόσο, η αυξανόμενη ανθεκτικότητα στη φλουκοναζόλη μεταξύ των ειδών Candida αποτελεί αναδυόμενη πρόκληση. Η ορθολογική χρήση, η παρακολούθηση της ευαισθησίας και οι νέες θεραπευτικές στρατηγικές είναι απαραίτητες για τη διατήρηση της αποτελεσματικότητας αυτού του πολύτιμου αντιμυκητιασικού παράγοντα. Η στενή συνεργασία με τους επαγγελματίες υγείας είναι ζωτικής σημασίας για την εξασφάλιση της ασφαλούς και κατάλληλης χρήσης της φλουκοναζόλης στη θεραπεία των μυκητιασικών λοιμώξεων.

elpedia.gr

 

ΠΡΟΣΟΧΗ: Είναι ζωτικής σημασίας να μην λαμβάνετε ποτέ κανένα φαρμακευτικό σκεύασμα χωρίς την επίβλεψη και καθοδήγηση ενός ειδικευμένου ιατρού. Να συμβουλεύεστε πάντοτε το ένθετο φυλλάδιο οδηγιών του εκάστοτε φαρμακευτικού προϊόντος που σας έχει συνταγογραφηθεί, καθώς ο κάθε φαρμακευτικός οίκος περιγράφει με ακρίβεια τις ιδιαίτερες προδιαγραφές που αφορούν το συγκεκριμένο σκεύασμα, και οι οποίες ενδέχεται να επικαιροποιούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα. Σημειώνεται ότι οι εμπορικές ονομασίες που αναφέρονται στο παρόν άρθρο αντιστοιχούν σε ευρέως γνωστά φαρμακευτικά σκευάσματα που περιέχουν τις δραστικές ουσίες υπό ανάλυση. Ωστόσο, ενδέχεται να υπάρχουν διαφοροποιήσεις ανάλογα με τη σύνθεση του εκάστοτε φαρμάκου. Το παρόν άρθρο εστιάζει στην ανάλυση της δραστικής ουσίας και όχι στην εμπορική ονομασία του φαρμάκου. Η αναφορά των εμπορικών ονομασιών γίνεται αποκλειστικά για τη διευκόλυνση των αναγνωστών, οι οποίοι θα πρέπει να μελετούν προσεκτικά το φύλλο οδηγιών κάθε εμπορικού σκευάσματος που χρησιμοποιούν. Είναι απαραίτητο να έχετε στενή συνεργασία με τον θεράποντα ιατρό σας και τον φαρμακοποιό σας. Η αυτοχορήγηση οποιουδήποτε φαρμάκου εγκυμονεί σοβαρούς κινδύνους για την υγεία σας και πρέπει να αποφεύγεται ρητά.

 

Βιβλιογραφία

• Berkow, E. L., & Lockhart, S. R. (2017). Fluconazole resistance in Candida species: a current perspective. Infection and Drug Resistance, 10, 237-245. tandfonline
• Liu, S., Yue, L., Gu, W., Li, X., Zhang, L., & Sun, S. (2016). Synergistic Effect of Fluconazole and Calcium Channel Blockers against Resistant Candida albicans. PLOS ONE, 11(3), e0150859. journals.plos
• Mølgaard-Nielsen, D., Svanström, H., Melbye, M., Hviid, A., & Pasternak, B. (2016). Association Between Use of Oral Fluconazole During Pregnancy and Risk of Spontaneous Abortion and Stillbirth. JAMA, 315(1), 58-67. jamanetwork

 

Συχνές Ερωτήσεις